Robert Knepper prend goût à la comédie dès son plus jeune, en passant beaucoup de temps au théâtre communautaire où sa mère est accessoiriste. Pendant qu'il étudie les arts dramatiques, il fait ses armes sur la scène de Chicago avant de poursuivre sa carrière théâtrale dans le New York du début des années 80.
Il décroche son premier rôle à Hollywood dans la comédie dramatique That's life (1986). En 1987, il tient le rôle principal du thriller Wild Thing où il mène une vie chaotique après avoir été témoin du meurtre de ses parents dans l'enfance. Quelques mois après Renegades (1989), il retrouve Kiefer Sutherland en 1990 dans Young guns 2, puis tourne sous la direction du célèbre Woody Allen dans sa comédie musicale Tout le monde dit I love you (1996). Il joue ensuite dans la troisième aventure de la charmante créature d'origine extraterrestre, La Mutante 3 (2004), qui sort directement en vidéo. En 2005, il croise successivement Bruce Willis dans Otage, puis George Clooney dans Good Night, and Good Luck.
Robert Knepper connaît également une carrière télévisuelle très prolifique. Il apparaît pour la première fois sur le petit écran en 1986 dans un épisode de The Paper Chase. Il multiplie dans les années suivantes les rôles de guest-star, dans des séries comme L'enfer du devoir (1987), Star Trek : Next Generation, China Beach (1990), New York District (1995), ou encore Urgences (1998). En 2001, il devient l'agent spécial Shue face aux Voleurs de charme incarnés par John Stamos et Melissa George, jusqu'à ce que la série soit retirée de l'antenne après 8 épisodes. Il revient peu après avec un rôle récurrent dans Hôpital San Francisco (2002), avant de s'installer dans La Caravane de l'étrange (2003) où il joue un animateur radio au début du siècle. Après un détour par Les Experts : Miami (2004) et Point Pleasant (2005), l'acteur se laisse enfermer dans le pénitencier de Prison Break (2005) où il tente de se joindre au plan d'évasion de Scofield (Wentworth Miller).
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